球蟲病（Coccidiosis）是由球蟲（Coccidium）引起的一種寄生蟲病，通常感染宿主的腸道或其他器官。球蟲屬于頂復門（Apicomplexa），在生物分類學上屬于原生生物界。球蟲是一種廣泛的概念，涵蓋了多個屬和種類。例如，艾美耳科、隱孢子蟲科、肉孢子蟲科等，從廣義上講都屬于球蟲。這些球蟲寄生在不同動物的體內，導致各自特有的球蟲病。其中，艾美耳屬（Eimeria）是最常見的致病球蟲屬，廣泛感染家禽、兔子、牛、羊、豬等家畜。

雞球蟲病由艾美耳屬多種球蟲單獨或混合感染引起，是危害養雞業的重要疾病。能夠感染雞的球蟲至少有7種，它們各自寄生在雞的不同腸道部位，具有不同的致病性，并導致不同的病理變化。這些球蟲在雛雞的發病率為50～70%，死亡率為20～30%（80%）。球蟲病嚴重影響雞的生長發育、產蛋量，全球每年因雞球蟲病導致的經濟損失高達145億美元，而中國每年用于抗球蟲藥物的費用為2.4～4.8億元。

兔球蟲病是兔子中最常見且危害嚴重的寄生蟲病之一，同時也是我國三類動物疫病。4～5月齡的幼兔由于免疫系統尚未發育完善，感染率可高達100%，且患病幼兔的死亡率通常高達70%。耐過病兔難以完全康復，生長發育受到嚴重影響，體重通常減輕12%～27%。兔球蟲包括14種，值得注意的是，斯氏艾美耳球蟲（Eimeria stiedae）寄生于膽管上皮細胞內，而其他種類則主要寄生于腸黏膜上皮細胞內。

豬球蟲病主要由豬囊等孢球蟲（Cystoisospora suis）和艾美耳屬的多種球蟲寄生于豬腸道上皮細胞引起。該病對哺乳期仔豬的危害尤為嚴重，常導致仔豬腹瀉和體重增長受阻。成年豬通常表現為隱性感染或成為帶蟲者。在所有致病球蟲中，以豬囊等孢球蟲的致病力最強，而其他球蟲均為艾美耳屬球蟲。

感染羊的球蟲均屬于艾美耳屬，寄生于羊的小腸和大腸上皮細胞內。值得注意的是，同一種球蟲可以同時寄生于2個腸段。感染羊的球蟲具有較為嚴格的宿主特異性，即山羊和綿羊各自擁有特定的球蟲種類。公認感染山羊的艾美耳球蟲有13種，其中有11種已被詳細描述卵囊形態。主要致病種包括尼氏艾美耳球蟲（Eimeria ninakohlyakimovae）、阿氏艾美耳球蟲（Eimeria arloingi）、山羊艾美耳球蟲（Eimeria christenseni）以及家山羊艾美耳球蟲（Eimeria caprina）。

公認的可感染牛的球蟲有12種，這些球蟲分別寄生于牛的小腸和大腸。致病性最強的種類包括邱氏艾美耳球蟲（Eimeria zuernii）、牛艾美耳球蟲（Eimeria bovis）和奧博艾美耳球蟲（Eimeria auburnensis）。牛球蟲病通常表現為混合感染，其中犢牛和青年牛的癥狀最為明顯。急性型病例的典型癥狀包括腹瀉，糞便帶血且伴有惡臭。病程后期，體溫下降，糞便呈黑色，幾乎全為血液，病死率可達20%。慢性病例的牛通常在發病后3～5 d逐漸好轉。

3.1  危害嚴重，廣泛流行

雞球蟲病是一種由艾美耳屬（Eimeria）寄生蟲引起的嚴重腸道疾病，具有廣泛的流行性和高致病性。在中國，雞球蟲病被列為三類動物疫病。據農業農村部畜牧獸醫局公布的全國主要動物疫病報告顯示，2023年4月至10月，全國雞球蟲病的發病率超過90%，對養禽業造成了嚴重影響。在國際上，雞球蟲病在美國和英國的危害尤為突出。根據美國動物保健協會的調查，雞球蟲病連續7年（2016至2022年）被列為影響肉雞養殖業發展的首要疫病；在英國，雞球蟲病位居對養禽業造成最嚴重經濟損失的禽類疫病前三位。在南亞地區，雞球蟲病的流行同樣嚴重，經濟損失位列前十。

3.2  亞臨床球蟲病造成巨大經濟損失

除了急性病例外，亞臨床球蟲病更是對全球養禽業造成了巨大的經濟損失。亞臨床感染通常不表現出明顯的臨床癥狀，但會導致飼料轉化率下降、生長遲緩和免疫力降低等問題。據統計，1998年雞球蟲病造成的全球經濟損失約為8億美元，而到2020年，這一數字已飆升至145億美元。在過去25年間，全球家禽飼養量僅增長了1倍，但球蟲病造成的損失卻增加了18倍，其中亞臨床球蟲病引起的隱性損失尤為顯著（Blake DP, et al. 2020）。這些隱性損失往往被忽視，但對養殖效益和食品安全具有深遠影響。

3.3  藥物研制緩慢，使用受限

長期以來，抗球蟲藥物被廣泛用于預防和控制雞球蟲病，但新型藥物的研發進展相對緩慢。目前市面上的主要抗球蟲藥物種類有限，且許多藥物已經使用數十年之久，缺乏具有全新作用機制和更高安全性的替代品。此外，出于對食品安全和環境保護的考慮，許多國家對抗球蟲藥物的使用進行了嚴格的限制。例如，自2020年7月1日起，中國全面禁用了飼料中的促生長類抗生素，僅保留了部分抗球蟲藥物，并對其使用進行了嚴格監管（Dorne JL, et al. 2013）。這些限制進一步加劇了球蟲病防控的難度，迫切需要研發更安全、高效的新型抗球蟲藥物。

3.4  耐藥蟲株嚴重影響藥物效果

由于抗球蟲藥物的長期和廣泛使用，球蟲對現有藥物產生了廣泛的耐藥性，嚴重影響了藥物的防控效果。離子載體類藥物（如莫能菌素和沙利霉素）雖然曾在防控球蟲病中發揮重要作用，但近年來，球蟲對這些藥物的耐藥性顯著增加，導致預防和治療效果大幅下降（Ekinci B, et al. 2023）。耐藥蟲株的出現不僅增加了疾病暴發的風險，還迫使養殖者提高藥物劑量或頻率，進一步加速了耐藥性的擴散，形成了惡性循環。

3.5  蟲體抗原變異影響現有疫苗保護效果

疫苗接種是防控球蟲病的重要手段之一，然而，球蟲蟲體的抗原變異給現有疫苗的有效性帶來了巨大挑戰。球蟲基因組中存在大量的重復序列和變異位點，使其能夠迅速適應環境壓力，通過抗原漂移和抗原轉換等機制逃避免疫系統的識別（Clark EL, et al. 2017）。這些抗原變異導致現有疫苗可能只針對部分蟲株有效，無法提供全面和持久的保護，進而增加了疫苗免疫失敗的風險。

3.6  變異蟲株逃避現有疫苗免疫形成新的威脅

近年來，新出現的變異蟲株對養殖業安全形成了新的威脅。通過對雞球蟲ITS1和ITS2的測序，研究者發現了3個新的操作分類單元（operational taxonomic units，OTU），分別命名為拉塔艾美耳球蟲（Eimeria lata）、納甘比艾美耳球蟲（Eimeria nagambie）和扎里亞艾美耳球蟲（Eimeria zaria）。這些新的變異蟲株主要寄生在小腸，具有中高致病力，嚴重影響雞只的生長性能（Smith NC, et al. 2021）。更為嚴重的是，這些變異蟲株能夠有效逃避現有商業化活疫苗的免疫作用，且已擴散到多個地區，對全球養禽業構成了新的挑戰和威脅。

4.1  免疫預防

球蟲病的防控是一個需要多方面綜合措施的系統性工作。有效的防控策略不僅包括提高動物自身的抗病能力，還涉及優化飼養方式、加強管理和環境衛生、實施科學的免疫預防和藥物預防，以及合理輪換使用藥物和疫苗。

從上圖可以看到，自20世紀中期以來，抗球蟲藥物和疫苗在球蟲病防控中發揮了關鍵作用。早期的磺胺類藥物（Sulpha）和隨后推出的合成抗球蟲藥物（Synthetics）在防控球蟲病方面取得了顯著成效，推動了雞群數量的增長。接下來，離子載體類藥物（Ionophores）的引入更是進一步鞏固了這一防控效果。然而，隨著時間的推移，藥物的效果逐漸減弱，尤其是在20世紀末到21世紀初，幾乎沒有新的抗球蟲藥物問世。與此同時，弱毒活疫苗（Attenuated vaccines）和野毒株疫苗（Wild-type vaccines）逐漸成為主要的防控手段，但它們在面對球蟲抗原變異時，防控效果也逐步受到限制。盡管全球雞群數量在持續增長，但在缺乏新藥物的情況下，球蟲病防控面臨的挑戰也在增加。

目前，在國際上抗球蟲疫苗主要有3類，包括強毒疫苗、弱毒疫苗和亞單位疫苗。中國批準的抗球蟲藥有雞球蟲病四價活疫苗（雞柔嫩艾美耳球蟲PBN+毒害艾美耳球蟲PSHX+巨型艾美耳球蟲PZJ+堆性艾美耳球蟲HB株）、三價活疫苗（雞柔嫩艾美耳球蟲PBN+、巨型艾美耳球蟲PZJ+堆型艾美耳球蟲HB株）、雞球蟲病三價活疫苗（E.tenella+E.necatrix+E.maxima）、肉雞球蟲活疫苗、種雞球蟲活疫苗、兔球蟲病三價活疫苗（中型艾美耳球蟲PMeGx株+大型艾美耳球蟲PMasD株+腸艾美耳球蟲PInGX株）等。

4.2 藥物預防

傳統的抗球蟲分為化學合成抗球蟲藥和離子載體抗球蟲藥2類。化學合成抗球蟲藥有磺胺類（磺胺二甲氧嘧啶，磺胺喹噁啉，Sulfonamides）、尼卡巴嗪（Nicarbazin）、球痢靈（Zoalene）、氨丙啉（Amprolium）、氯苯胍（Robenidine）、癸氧喹酯（Decoquinate）、氯羥吡啶（Clopidol）、常山酮（Halofuginone）、乙氧酰胺苯甲酯（Ethopabate）托曲珠利（Toltrazuril）、地克珠利（Diclazuril）等。離子載體抗球蟲藥包括莫能菌素（Monensin）、拉沙菌素（Lasalocid）、鹽霉素（Salinomycin）、那拉霉素/甲基鹽霉素（Narasin）、馬杜拉霉素（Maduramycin）、生度米星（Semduramicin）等。

在使用藥物控制球蟲病時，需要注意幾點。一是盡可能使用復方藥物，以減少毒性，拓寬抗蟲譜，作用于球蟲不同發育階段，增強藥效，降低耐藥性產生，有利于免疫力產生。我國批準的復方藥有3種，分別為甲基鹽霉素+尼卡巴嗪、鹽酸氨丙啉+乙氧酰胺苯甲酯、鹽酸氨丙啉+乙氧酰胺苯甲酯+磺胺喹噁啉。二是合理選擇抗球蟲。對動物進行治療或預防用藥時，需進行藥敏試驗，不要盲目用藥，選擇有效藥物。三是規范用藥方案。在同一群體的不同發育階段使用不同的藥物進行穿梭用藥或在不同群體使用不同藥物進行輪換用藥。

4.2 植物藥物

植物提取的天然成分正逐漸成為抗球蟲藥物研究的一個重要領域。隨著人們對抗藥性問題的關注以及對環境友好型藥物需求的增加，植物有效成分作為藥物的研發已成為全球范圍內的研究熱點，并被視為各國在醫藥領域搶占制高點的重要手段。目前，全球已認證了2386種植物有效成分，并在37個國家的市場中廣泛銷售。通過化學鑒定方法，這些植物產品的真實性得到了驗證。然而，盡管73%被驗證為正品，仍有27%的產品存在摻假現象。這些摻假的植物產品中，有些完全缺乏標注的植物成分，另一些則被替換為相關或不相關的物種，或添加了生物填充材料，甚至隱藏了受管制、禁止或致敏的物種成分。值得注意的是，全球大約有30萬種開花植物，但目前進行藥效成分分析的植物種類不到1%。這意味著我們僅探索了植物藥用潛力的冰山一角，蘊藏在大自然中的大量未開發植物成分可能在抗球蟲藥物研發中具有巨大潛力。在抗球蟲藥物研究領域，已有62種植物提取物被發現具有抑制艾美爾球蟲的作用，這些提取物涵蓋了皂苷、單寧酸、黃酮類、精油和硫化物等多種化學成分。這些植物藥物的作用機制復雜多樣：有些可以直接作用于球蟲，抑制卵囊發育、阻礙卵囊孢子化或破壞子孢子；有些則通過調節宿主的免疫應答或穩定腸道結構來降低炎癥，間接抑制球蟲感染。盡管植物提取物在抗球蟲方面展現出了顯著潛力，但這些植物藥物的商品化開發仍面臨諸多挑戰。特別是確保植物藥物成分的真實性和療效難度較大，產品質量控制的標準化和一致性也尚待完善。此外，植物藥物的復雜性和作用機制的多樣性也增加了開發過程中的不確定性。

4.3 藥物疫苗輪用

傳統上，球蟲病的防控依賴于在飼料中添加抗球蟲藥物，但長期使用這些藥物導致了球蟲的廣泛耐藥性。最新研究表明，使用活疫苗不僅能夠激發宿主的免疫反應，提供對球蟲感染的保護，還可以通過引入對藥物敏感的疫苗株，替代現有的耐藥蟲株，從而恢復抗球蟲藥物的療效（Vereecken M, et al. 2021.）。具體來說，這一創新機制通過疫苗中的敏感菌株逐漸取代已經在養殖環境中存在的耐藥菌株，使得后續使用抗球蟲藥物時，藥物能夠更有效地控制球蟲感染。這種疫苗與藥物交替使用的策略被證明在恢復藥物敏感性方面具有重要的作用，為球蟲病的可持續控制提供了新的路徑。

禽球蟲病依然對全球養殖業構成嚴重威脅，而豬、羊、牛等動物的球蟲病危害也逐漸顯現。盡管藥物預防仍是目前動物球蟲病防控的主要手段，但隨著疫苗技術的發展，免疫預防正在成為新的方向。尤其是通過疫苗接種恢復球蟲對藥物的敏感性，這一技術措施顯示出顯著的防控效果。此外，植物藥物作為一種環保且具備多重作用機制的防控手段，正逐漸受到關注，并有望在未來成為球蟲病防控的重要趨勢。藥物與疫苗的輪換使用也為球蟲病的綜合防控提供了新的技術路徑，具有廣闊的應用前景。